洛那法尼性质、用途与分娩工艺 主治 洛那法尼是一种合成的具有抗肿瘤特色的三环羧基酰胺繁衍物。因此，它主要用于癌症治疗。商讨标明，关于早衰症患者，该药可缩短中风和转眼性脑缺血发作的发生率，以及服用该药时头痛的发生率和频率。 治疗早衰症 洛那法尼是一种草创的、口吃法尼基回荡酶扼制剂（FTIs），是基于肿瘤细胞信号转导的抗肿瘤药物，省略阻断早衰卵白的法尼基化，用于治疗D型肝炎病毒(HDV)感染以及前哨腺和孕酮类拉米诺病。这种药物开头是由默克公司看成肿瘤学中的走访药物发现的，然而因为其起义肿瘤的疗效较低，是以包括实体肿瘤、骨髓增生详尽征和白血病在内的多种稳当症的洛纳法尼布的拓荒一经罢手。2020年11月20日，好意思国FDA批准Eiger生物制药公司(EigerBia Phamaceuticals ，Inc.)的新药Zokinvy(Lonafamib，洛那法尼，CAS登符号：193275-84-2)胶囊用于治疗早衰症。洛那法尼的问世，让被病痛折磨的早衰症患者们看到了但愿。FDA在审批洛那法尼时接受了优先审批关节，并投予其孤儿药地位(Opha Drug Designation)、冲突性疗法认证(Breakthrough Therapy Designation)及荒废儿科疾病优先评审认定(Rare Peliatric Disease Priority Res iew Voucher) 。 药物信息 研发公司：Eiger BioPharmas公司化合物专利：WO 9723478A1 (1996年12月19日)。上市时代：2020年11月20日在好意思国上市，商品名Zokinvy。稳当证：适用于治疗12个月及以上患有早年贪污详尽征(HGPS或早衰症)和早衰样核纤层卵白病(PL)的患者。作用机制:本品是一种法尼基回荡酶扼制剂(FTIs)，可阻断早衰卵白的法尼基化。剂型与规格：胶囊剂，50和75mg。不良反映：吐逆，泻肚，感染，恶心，食欲烦恼，疲惫，上呼吸谈感染，腹部萧条，肌肉骨骼萧条，电解质非常，体质地松开，头痛，骨髓扼制，AST升高，血液碳酸氢盐缩短，咳嗽，神秘顾客访问高血压和ALT升高。 反作用 洛那法尼最常见的毒反作用包括恶心、吐逆、泻肚、感染、食欲着落和疲惫。辞让与强力型或者中等型CYP3A 扼制剂和指点剂同期使用，也不行与咪达唑仑和降胆固醇类药物同期使用。 合成举止 在苯并环庚并吡啶（I）的10位引入溴原子是通过以下规定完结的。用硝化（I）获得硝基化合物（II）和（III）的羼杂物，用硅胶色谱法从等分离出主要的9-硝基异构体（III）。在回流的酒精水溶液顶用铁屑和收复（III）的硝基获得胺（IV），在10位用在中溴化。然后用重氮化法将溴化苯胺（VI）脱氨基，然后用次磷酸收复生成的重氮盐，获得三卤化合物（VI）。在兴盛的浓盐酸中水解（VI）的氨基甲酸酯基获得哌啶（VII）。随后在回流甲苯中使用DIBAL-H收复（VII）的C-11双键以获得相应的外消旋哌啶。在ChiralPak AD柱上用高效液相色谱法分离对映体，或用N-乙酰-L-苯丙氨酸看成拆分剂进行化学拆分。在EDC和存不才，将相宜的R-（+）对映体（VIII）与N-Boc-哌啶基乙酸（IX）偶联，获得受保护的酰胺（X）。用三氟乙酸水解Boc保护基，临了用三甲基硅基异氰酸酯科罚获得的哌啶（XI）获得所需的甲酰胺侧链，即洛那法尼。 生物活性 Lonafarnib (SCH66336) 是一种口服生物有用的FPTase扼制剂，作用于H-ras，K-ras-4B和N-ras，无细胞训导中IC50折柳为1.9 nM， 5.2 nM和2.8 nM。Phase 3。 靶点 TargetValue H-ras (Cell-free assay) 1.9 nM N-ras (Cell-free assay) 2.8 nM K-ras-4B (Cell-free assay) 5.2 nM 体外商讨

SCH66336在0.1 μM到8 μM浓度畛域均可扼制头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 滋长和指点凋一火，扼制效用具有剂量和时代依赖性。SCH66336 (8 μM)可在SqCC/Y1细胞中扼制卵白激酶B/Akt活性和磷酸化 Akt卵白底物糖原合酶激酶（GSK）- 3β，转录叉因子和BAD。SCH66336 对多细胞系有抗增殖作用，IC 50畛域从0.6 μM 到32.3 μM ; Lonafarnib指点CCAAT /增强子测度卵白同源卵白（CHOP）依赖性DR5驱动子的转录激活绍兴市调查公司，从而指点CHOP依赖性的DR5上调。Lonafarnib (< 10 μM) 可激活caspase - 8偏激卑劣的半胱氨酸卵白酶，从而指点H1792细胞凋一火。Lonafarnib (5 μM)可增多DR5的细胞名义踱步，增强肿瘤坏死因子关系凋一火指点配体指点的H1792细胞凋一火。

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